Noções Básicas de Genética

Síndrome de Down

Introdução

Em 1959 dois pesquisadores, o francês Lejeune e a canadense Jacobson, descobriram, simultaneamente e de forma independente, que indivíduos com o então chamado mongolismo (assim era denominado o Síndrome de Down até à década de 60, devido ao facto de as pessoas com síndrome de Down possuírem características físicas semelhantes às das pessoas da Mongólia) apresentavam um autossoma adicional, tendo, portanto, 47 cromossomas em vez dos 46 esperados. Passado alguns anos identificou-se o cromossoma adicional estando este localizado no par 21. A partir daí, ficou a saber-se que o Síndrome de Down se associa, na maioria dos casos, a uma trissomia no par de cromossomas 21 (em vez de apresentar dois cromossomas, como seria de esperar, este par apresenta três cromossomas).

O Síndrome de Down pode afectar grande parte dos sistemas do corpo: nervoso, cardiocirculatório, endócrino, gastrintestinal, visão, audição, entre outros. Entretanto, a gravidade do dano varia de caso para caso, portanto nem todos os indivíduos afectados apresentam quadros clínicos similares. Algumas características físicas, no entanto, são comuns a quase todos: o formato das fendas palpebrais (inclinadas no sentido superior), crânio curto no sentido ântero-posterior, orelhas pequenas e malformadas, boca entreaberta com protrusão de língua, perímetro cefálico discretamente reduzido, pele seca e descamante, baixa estatura e alterações nos dedos das mãos e pés, mesmo que em proporções diferentes. No que se refere à deficiência mental, embora sempre presente varia bastante quanto ao grau de severidade. Deveremos também ter em conta que não há relação entre o grau de características físicas e o grau de deficiência mental de cada paciente.

Definição

 A denominação síndrome de Down é resultado da descrição de Langdon Down, médico inglês que, pela primeira vez, identificou, em 1866, as características de uma criança com o síndrome: um atraso no desenvolvimento das funções motoras do corpo e das funções mentais, a criança é pouco activa e apresenta dificuldade para sugar, engolir, sustentar a cabeça e os membros; o que se denomina hipotonia. A hipotonia diminui com o tempo, conquistando, a criança com síndrome de Down, mais lentamente que as outras crianças, as diversas etapas do desenvolvimento.

Começa a falar mais tarde que as outras crianças e expressa-se através de frases simples, no entanto dorme  e alimenta-se normalmente. Em geral é dócil e carinhosa. O mongolismo não é hereditário, e muito raramente se encontram dois casos da doença na mesma família, a não ser quando se trata de gémeos do mesmo sexo.

Dentro de cada célula do nosso corpo, estão os cromossomas, responsáveis pela cor dos olhos, altura, sexo e também por todo o funcionamento e forma de cada órgão do corpo interno, como o coração, estômago, cérebro, etc. Cada uma das células possui 46 cromossomas, que são iguais, dois a dois, quer dizer, existem 23 pares de cromossomas dentro de cada célula. Um desses cromossomas, localizado no par 21 é que está alterado no Síndrome de Down. A criança que possui o Síndrome de Down, tem um cromossoma no par 21 a mais, ou seja, ela tem três cromossomas no par 21 em todas as suas células, em vez de ter dois.. Portanto a causa do Síndrome de Down é a trissomia do par de cromossomas 21.   "É um acidente genético”. Esse erro não pode ser controlado por ninguém.

 Diferente do que muitas pessoas pensam, o síndrome de Down é uma alteração genética que ocorre por ocasião da formação do bebé, no início da gravidez. A criança tem este síndrome quando ocorre um erro na formação de uma das células reprodutoras. Tal erro ocorre desde a primeira divisão celular do embrião.

Kogler e Torres definem o Síndrome de Down (S.D.) como um atraso do desenvolvimento, tanto nas funções motoras do corpo quanto das funções mentais: Segundo Grossman (1977) tem como agentes causadores:

* Anomalia cromossómica;

* Distúrbios na gestação.

Para desenvolver todo o seu potencial, a pessoa com síndrome de Down necessita de um trabalho de estimulação desde o seu nascimento. Ela faz parte do universo da diversidade humana e tem muito a contribuir com a sua forma de ser e sentir para o desenvolvimento de uma sociedade inclusiva.

Diagnóstico da síndrome de Down

Os exames mais comuns, já na gravidez, são a ultra-sonografia e a amniocentese.

Na ultra-sonografia, examinam-se as características do feto (tamanho da criança, das pernas e braços e a sua movimentação), observando-se se há indícios de problemas. No caso do Síndrome de Down, a confirmação só pode ser dada através da análise dos cromossomas do feto, que é conseguida pela amniocentese. Este exame é feito retirando-se uma pequena quantidade do líquido que envolve o bebé no útero, durante a gravidez. Este líquido é analisado para verificar a presença ou não da trissomia 21 ou Síndrome de Down.

Os indivíduos com Síndrome de Down apresentam certos traços típicos, como: olhos com linha ascendente e dobras da pele nos cantos internos (semelhantes aos orientais), nariz pequeno e um pouco "achatado", rosto redondo, orelhas pequenas, baixa estatura, pescoço curto e grosso, flacidez muscular, mãos pequenas com dedos curtos, prega palmar única. A partir destas características é que o médico levanta a hipótese de que o bebé tenha Síndrome de Down, e pede o exame do cariótipo (estudo de cromossomas) que confirma ou não o Síndrome. A criança com síndrome de Down desenvolve-se mais lentamente em relação às outras crianças. A criança que sofre deste síndrome precisa de um trabalho de estimulação desde que nasce para poder desenvolver todo o seu potencial.

Incidência

É sabido, há muito tempo, que o risco de ter uma criança com trissomia 21 aumenta com a idade materna. Em geral, a frequência do síndrome de Down é de 1 para cada 650 a 1.000 recém-nascidos vivos e cerca de 85% dos casos ocorre em mães com menos de 35 anos de idade.

Risco aproximado de nascimento da criança com Síndrome de Down no caso de mães de diversas idades, que nunca tiveram uma criança com esta Síndrome		Risco aproximado de nascimento da criança com Síndrome de Down no caso de mães de diversas idades, que já tiveram uma criança com esta Síndrome
Idade da mãe ao nascer a criança:	Risco de nascer criança com Síndrome de Down	Idade da mãe ao nascer a criança:	Risco de nascer criança com Síndrome de Down
Menos de 35 anos	0,1%	Menos de 35 anos	1,0%
De 35 a 39 anos	0,5%	De 35 a 39 anos	1,5%
De 40 a 44 anos	1,5%	De 40 a 44 anos	2,5%
Acima de 45 anos	3,5%	Acima de 45 anos	4,5%

Características

O Síndrome de Down ou trissomia 21 é sem dúvida o distúrbio cromossómico mais comum e a mais comum forma de deficiência mental congénita. Geralmente pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo diferente.

Tratamento

Embora não haja cura para o Síndrome de Down (é uma anomalia das próprias células, não existindo drogas, vacinas, remédios, escolas ou técnicas milagrosas para curá-la), nas últimas décadas as estatísticas têm demonstrado um grande progresso na longevidade e na qualidade de vida dos indivíduos afectados pela doença. Para que se tenha uma ideia, basta dizer que na década de 20 a esperança média de vida dos portadores da Síndrome de Down era de 9 a 10 anos. Hoje, a mesma pessoa poderia chegar aos 50 ou 60 anos de idade. No que se refere à inteligência, também os ganhos foram notáveis: aumento de 20 pontos percentuais no QI (quociente de inteligência). Essa melhora na sobrevida e na qualidade de vida foi possível graças ao avanço dos diagnósticos e tratamentos. Sabendo-se quais são as doenças às quais esses indivíduos estão propensos, podemos desenvolver um trabalho preventivo, evitando, se possível, outras doenças e tratando-as precocemente, quando necessário.

Com os portadores da Síndrome de Down deverão ser desenvolvidos programas de estimulação precoce que favoreçam o seu desenvolvimento motor e intelectual, iniciando-se com 15 dias após o nascimento.

Síndrome de Apert

Definição

É um defeito genético e faz parte dos quase 6.000 síndromes genéticos conhecidos. Pode ser herdado de um dos pais ou por mutação nova. Ocorre em aproximadamente 1 para 160.000 a 200.000 crianças nascidas.

                                                                                    

Causas

A sua causa encontra-se numa mutação durante o período de gestação, nos factores de crescimento dos fibroblastos que ocorre durante o processo de formação dos gâmetas. São desconhecidas as causas que produzem a formação específica do crânio, terço médio da face, mãos e pés, além de diversas alterações funcionais que variam muito de indivíduo para indivíduo. O crânio tem fusão prematura e é incapaz de desenvolver-se normalmente, o terço médio da face (área que vai da órbita do olho até ao maxilar superior) parece retraído ou afundado, os dedos das mãos e dos pés têm vários graus. Esse síndrome foi classificado como anomalia craniofacial.



Síndrome de "X" Frágil

Definição

Sindrome que se caracteriza  pelo comprometimento mental com carácter hereditário, afectando o desenvolvimento intelectual e o comportamento em geral, de homens e mulheres.

Características genéticas

A expressão "x" frágil deve-se a uma anomalia causada por um gene defeituoso localizada no cromossoma X, que por sua vez, passa a apresentar uma falha numa de suas partes. O X está presente no par de cromossomas que determina o sexo (XY nos homens e XX nas mulheres).

Essa falha ou "fragilidade" do "X" causa um conjunto de sinais e sintomas clínicos (ou um síndrome). Daí o nome de síndrome do X frágil (sxf).

Os meninos e as meninas podem herdar um X frágil (normalmente de uma mãe portadora), mas os meninos são muitos susceptíveis às consequências intelectuais ou comportamentais negativas.

Síndrome de Williams-Beuren (SW)

Definição
Síndrome de Williams-Beuren (SW) é uma doença que integra alterações vasculares, problemas cardiovasculares, particularmente estenose aórtica supravalvular (ESVA), anomalias do tecido conjuntivo, hipercalcemia (nível elevado de cálcio no sangue) e atraso mental, associado a comportamento hipersocial e eloquente.

Alterações genéticas
Ocorre em 1 a cada 20.000 nativivos, geralmente de forma esporádica com baixo risco de recorrência. Foi o primeiro síndrome onde se descobriu um defeito molecular antes da anomalia citogenética. Inicialmente, Ewart, (1993) associou a ESVA com o cromossoma 7, mais precisamente ao gene da elastina mapeado na banda 7q11.23. A ESVA está presente em 84% dos pacientes com SW.

Em 1995, Nickerson, observou que uma cópia do gene da elastina está deletado em mais de 90% dos pacientes com SW. A proteína da elastina dá elasticidade aos grandes vasos, pulmões, intestinos e pele. Acredita-se que a razão de grande parte das características da SW seja uma diminuição na quantidade de elastina nos tecidos tais como aorta, cordas vocais, pénis e pele levando à ESVA, voz rouca, órgão genitais pequenos, face atípica e envelhecimento prematuro. Mas, esta alteração não seria responsável pelos problemas cognitivos ou retardo mental desses pacientes.

Portanto, surge a teoria de que é um "síndrome de genes contíguos", isto é, uma condição em que ocorre a deleção de múltiplos genes não relacionados localizados próximos no mesmo cromossoma resultando num fenótipo complexo (Nickerson et al., 1995).

Outros genes envolvidos seriam o LIMK1 e RFC2 que deletados seriam responsáveis pelo atraso no desenvolvimento e crescimento. Habitualmente a análise citogenética do sangue periférico na SW não mostra deleção no cromossoma 7 já que o seu limite de resolução é de 1Mb e o pequeno fragmento deletado é de 500kb. Assim para se fazer o diagnóstico é recomendado a hibridação fluorescente in situ (FISH) usando uma sonda para o gene da elastina.

Cerca de 70% das delecções é originada na meiose dos pais como resultado de erros de recombinação entre dois homólogos do cromossoma 7. As demais decorrem de rearranjos intracromossómicos entre cromatídeos irmãos (Dutly e Schnitzel,1996).

Síndrome de West

História

Em 1841, West numa carta dramática ao editor do "The Lancet", apresentou o problema do seu filho com espasmos em flexão que se repetiam diariamente em ataques de 10 a 20 contrações que levaram a criança a um atraso mental, apesar de todos os tratamentos usados e possíveis para aquela época.

Este síndrome neurológico foi descrito pela primeira vez em 1949 por Vasquez y Turner para sociedade Argentina de Pediatria, com dez casos de um "novo síndrome" que apresentavam crises nos lactantes, com alterações específicas no traçado eletroencefalográfico (EEG), estando associadas à deterioração mental, as quais propuseram chamar Epilepsia em Flexão.

Este síndrome trata-se de uma entidade eletroclínica caracterizada por espasmos quase sempre em flexão e por um traçado EEG típico denominado hipsarritmia (Anormalidade electrencefalográfica representada por complexos espícula-onda lentos e de alta voltagem, multifocais, observada principalmente em crianças) ou disritmia maior lenta. As crises clínicas têm recebido outras denominações: espasmos saudatórios, espasmo infantil, massive jerks, Blitz und NichtKrampf, tic de salaam e pequeno mal propulsivo.

Etiologia

A Síndrome de West pode ser dividida em dois grupos, relativamente à causa: o criptogênio (quando a causa é desconhecida), onde o lactente é normal até os inícios dos espasmos, sem qualquer lesão cerebral detectável; e o grupo sintomático (de causa conhecida), onde há prévio desenvolvimento neuropsicomotor anormal, alterações ao exame neurológico e/ou lesões cerebrais identificadas por exames de imagem (tomografia computadorizada, ressonância magnética, etc). Em 1991, foi proposta a hipótese da existência de uma forma espontânea, com evolução benigna no tratamento a curto prazo.

Incidência

Inicia-se quase sempre no primeiro ano de vida, principalmente entre os 4 e 7 meses de idade. O sexo masculino é o mais afetado, na proporção de 2 para 1.

Quadro Clínico

O síndrome de West consiste num trio de sinais clínicos e eletroencefalográficos: atraso do desenvolvimento, espasmos infantis e traçados eletroencefalográficos com padrão de hipsarritmia. As crises são traduzidas por espasmos ou uma salva de espasmos com seguintes características flexão súbita da cabeça, com abdução dos membros superiores e flexão das pernas (espasmos mioclônico maciço) é comum a emissão de um grito por ocasião do espasmo. Cada crise dura em média alguns segundos. Às vezes as crises são representadas apenas por flexão da cabeça (tique de sabam ou "espasmo saudatório"). As crises são frequentes, podendo chegar até a centena ou mais por dia.

No princípio, o diagnóstico não é fácil, sendo os espasmos confundidos com cólicas. Outra manifestação importante é o atraso mental que, numa boa parte dos casos, pode ser evitado pelo tratamento precoce.

Tratamento

Alguns tratamentos úteis para pessoas portadoras do Síndrome de West são:

• Intervenção Psicoterápica, Psicomotora, Psicopedagógica e Medicamentosa, dependendo do caso.
• Tratamento Medicamentoso através do ACTH (hormona Adrenocorticóide)
• Tratamento Fisioterápico
• Fonoaudiologia
• Psicopedagogia
• Psicomotricidade



Síndrome de Turner

1 INTRODUÇÃO

O síndrome de Turner é uma patologia cromossómica caracterizada por um fenótipo feminino, com baixa estatura, infantilismo sexual e certo aspecto intelectual questionável. As causas genéticas são, em termos numéricos, os determinantes mais importantes das malformações congénitas, embora problemas durante o nascimento e anomalias congénitas também sejam expressões igualmente utilizadas para descrever problemas durante o desenvolvimento. A cada 2.500 nascimentos uma criança apresenta o fenótipo característico do síndrome de Turner atingindo 1.500.000 mulheres no mundo.

O síndrome de Turner caracteriza-se como uma anomalia genética expressa através de uma monossomia (presença de apenas um cromossomo sexual) cujas portadoras apresentam fenótipo feminino e características fenotípicas peculiares. O estudo do cariótipo das portadoras desta síndrome normalmente indica 45 cromossomas, onde há apenas um X no que deveria ser um par de cromossomos sexuais (XX). No máximo 1% dos embriões femininos com monossomia do X se mantêm vivos. O síndrome de Turner causa 18% dos abortos espontâneos cromossomicamente anormais, sendo esta monossomia do cromossoma sexual de origem materna, o que indica o erro meiótico como paterno. A falha na gametogénese (processo de formação de gametas) que causa a monossomia do X, quando é detectada, está no gameta do pai, em 75% dos casos.

As portadoras desse síndrome, durante o seu desenvolvimento sexual, submetem-se a tratamentos clínicos para amenizar as características físicas e psicológicas apresentadas por elas. A utilização do GH (hormona do crescimento) é um exemplo destes tratamentos.

2 SÍNDROME DE TURNER

2.1 Histórico

Em 1938, o médico americano Henry Turner descreveu uma síndrome na sua mulher, tendo ela apresentado características como: baixa estatura e pouco desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários, ou seja, seios pequenos e poucos pêlos pubianos.

2.2 Quadro Clínico e Diagnóstico

As portadoras do síndrome de Turner frequentemente apresentam atraso na primeira menstruação, além das dificiências no desenvolvimento de outras características marcantes associadas à puberdade devido a ausência de hormonas importantes para um desenvolvimento sexual normal. Dentre os sintomas físicos mais comuns encontramos a presença de pescoço alado (“alargado” para os lados) e a baixa estatura como características marcantes. O gene responsável pelo crescimento dos ossos encontra-se ausente nas pacientes de síndrome de Turner. A maior estatura relatada foi de uma mulher com 1,40 m de altura. Se as hormonas forem administradas antes da puberdade (por volta dos 8 anos de idade), algumas portadoras podem atingir uma estatura mais alta, embora essa estatura varie bastante entre as portadoras. Existem outras características físicas incluídas no síndrome: dificiencias nas gónadas, face incomum típica, linha posterior de implantação dos cabelos baixa, tórax largo com mamilos amplamente espaçados. Algumas podem apresentar anormalidades cardíacas e renais, pressão sanguínea alta, obesidade, diabetes mellitus, catarata, problemas na glândula tiróide e artrite.

2.3 Personalidade das Portadoras da Síndrome

É observado que a maior parte das meninas portadoras do síndrome de Turner apresentam desempenho mediano ou até mesmo acima da média escolar, o que ocorre, em geral, pela dedicação que desenvolvem para com a escola. Entretanto, algumas apresentam dificuldades em geometria e aritmética, tal como em entender um mapa ou desenhar uma figura; causado principalmente por falta de percepção espacial e visual-motora. A maioria das portadoras desenvolve inteligência compatível com pessoas da mesma idade, sendo encontrado apenas numa pequena parcela um leve retardamento mental.

Síndrome de Treacher Collins

Introdução

O síndrome de Treacher Collins é o mais comum de entre as síndromes com disostose mandíbulo-facial (deformações relativas à cara).

As Malformações Congénitas Humanas, podem ser estruturais, funcionais, metabólicas, comportamentais e hereditárias.

A anomalia trata-se de uma anormalidade estrutural de qualquer tipo (não incluidas as variantes anatómicas) que pode estar presente ao nascimento.

Geralmente as causas das anomalias congénitas não possuem um único agente etiológico, mas sim a combinação de fatores hereditários com fatores ambientais sendo então chamada de HERANÇA MULTIFACTORIAL. São de causas desconhecidas 50 a 60% das anomalias congénitas.

A Disostose Mandibulo-facial é uma anomalia congénita cranio-facial de caráter autossómico dominante (homens e mulheres são afetados igualmente) com expressividade variável e incompleta, isto significa que basta um dos pais possuir o gene para que a carga genética do síndrome seja transmitida à descendência, porém esta pode não apresentar os sinais clínicos da disostose mandibulo-facial, ou se o fizer, em intensidade diferente da dos pais.

Este é um síndrome onde 60% dos casos são mutações novas, sem nenhum relato prévio na família. Apresenta ainda um gene de defeito letal, que causa abortos espontâneos e natimortos (quando o feto morreu dentro do útero ou durante o parto).  

Descrição
A síndrome de Treacher Collins caracteriza-se por uma má formação de defeitos intimamente relacionados com o crânio e face, obedecendo a um padrão hereditário, de transmissão dominante.

Evolução

Estes pacientes apresentam às vezes dificuldades respiratórias nos primeiros meses de vida. A intubação costuma estar dificultada pelas vias aéreas muito estreitas. A grande maioria destes pacientes apresenta inteligência normal, de modo que o diagnóstico precoce da surdez e a correção da mesma pela cirurgia ou através dos aparelhos de audição, quando possível, se reveste de grande importância para o desenvolvimento da criança

O crescimento dos ossos da face durante a primeira e segunda infância resulta em certa melhoria das condições estéticas, as quais melhoram ainda mais com a cirurgia plástica.

Síndrome de Rett

Definição

Conjunto de sintomas que aparecem na infância e conduzem a uma severa e complexa incapacidade, em contraste com o desenvolvimento normal temporal sem uma explicação etiológica. Pode-se considerar como um “transtorno secundário do movimento” devido a não haver debilidade ou dano nas áreas motoras primárias, porem nos mecanismos usados para o controlo final das informações do córtex cerebral.

Considera-se também  um “transtorno do desenvolvimento”, igual ao autismo, na forma sequencial de mecanismos neurais selectivos cruciais para o desenvolvimento do lactente e da criança. É visto como o “transtorno neurológico complexo”.

Histórico
É um transtorno neurológico de origem genética. Foi descoberto em 1966 pelo Doutor Andréas Rett de Viena, Áustria, numa publicação alemã. No final de 1983, Dr. Bengt Hagberg da Suécia junto com outros colegas da França e de Portugal publicaram em inglês, numa revista de grande difusão, uma revisão do Síndrome, que comprendia 35 casos.
A Associação Internacional do Síndrome de Rett conseguiu que o Dr. Rett examinasse 42 meninas diagnosticadas como casos potenciais do síndrome. A reunião levou a um aumento intenso do conhecimento do síndrome e dos seus formatos.  

Alterações de desenvolvimento
O desenvolvimento da menina é normal até aos 6 a 18 meses de vida, momento em que se inicia a regressão. A menina com Rett senta-se e come com as mãos e na idade normal, algumas pronunciam palavras ou combinações de palavras. Muitas destas meninas caminham sós na idade normal, outras apresentam incapacidade de caminhar. Tem um período de regressão e estacionamento, além de perderem o uso das capacidades manuais que substituem por movimentos repetitivos das mãos, chamado de “lavado de mãos”, que chegam a ser constantes.
O desenvolvimento intelectual retrai-se gravemente e muitas vezes têm um diagnóstico errado, sendo diagnosticadas como autistas ou como portadoras de paralisia cerebral. O comportamento autista diminui com a idade e as meninas tornam-se mais carinhosas e mais expressivas (a nível do rosto).

Causas e alterações genéticas
As causas fisiológicas do síndrome ainda não são conhecidas, mas tem-se conseguido grande avanço em recentes descobertas de sua causa genética.
O gene responsável pelo síndrome, em 70% dos casos, é o MECP2, que se encontra no cromossoma X. A função deste gene é regular o funcionamento de outros genes e supõe-se que tenha um papel fundamental no desenvolvimento do cérebro.
O conhecimento do gene, actualmente é uma ferramenta de suporte para o diagnóstico clínico, inclusive para o diagnóstico pré-natal.

Algumas indicações úteis para portadores deste síndrome:
A combinação da fisioterapia, musicoterapia e pintura com a equoterapia (relativa à equitação), ajuda a que todos os estímulos sejam transferidos de forma acelerada para as zonas diferentes do cérebro, agilizando o processo sináptico, favorecendo o desenvolvimento neuropsicomotor, a adaptação afetiva do indivíduo ao meio, maior grau de comunicatividade, levando a resultados muito favoráveis.