Síndrome de Prader-Willi e Síndrome de Angelman

Características

O Síndrome de Prader-Willi caracteriza-se por hipotonia (doença na qual o tónus muscular está anormalmente baixo, o que provoca um grande diminuição na força muscular e uma certa “flacidez” no corpo) severa, choro fraco e dificuldade para alimentar-se. As crianças apresentam hiperfagia (ingestão excessiva de alimentos), obesidade, baixa estatura, hipogonadismo (defeito no sistema reprodutor que resulta na diminuição das funções das gónadas), mãos e pés pequenos e atraso geral do desenvolvimento.

O síndrome de Angelman é uma doença genética não progressiva que se caracteriza por severo atraso do desenvolvimento físico e mental, ausência de fala, ataxia (falta de coordenação nos movimentos que pode afectar a força física e o equilibrio), tremores, macrostomia (doença congénita que resulta em deformidade na conformação da boca, apresentando a cavidade bucal ampliada no sentido das orelhas. O defeito pode ser unilateral ou bilateral) e braquicefalia (ocorre quando a sutura coronal se funde prematuramente, causando um encurtamento longitudinal (da frente para trás) do diâmetro do crânio).

Alterações genéticas

Apesar das manifestações clínicas diferentes, estes dois síndromes decorrem da mesma alteração genética que ocorre no braço longo  do cromossoma 15. Cerca de 70% dos casos de Prader Willi apresentam a deleção no cromossoma 15 proveniente do pai e em 60% dos casos de Angelman a deleção ocorre no cromossomo proveniente da mãe.

Legenda: Síndrome de Prader-Willi

Legenda: Síndrome de Angelman

Síndrome Patau

Definição

A trissomia do cromossoma 13 tem como definição uma desordem cromossómica resultando num síndrome caracterizado especificamente por anomalias morfológicas e malformação de órgãos, gerando a inviabilidade dos afectados. Ocorre quando existem três cromossomas 13 no lugar do par (dois), normal no genótipo de um recém-nascido. Tem como causa a não disjunção dos cromossomas durante a anáfase I, gerando gâmetas com 24 cromatideos.

Epidemiologia

Ocorre na variação de 1/4.000 – 10.000 crianças que nascem, sendo letal geralmente no primeiro mês da doença. Tem a probabilidade de risco agravado por uma possível gravidez tardia (>37 anos), devido ao fato de que mulheres acima desta idade, estarem mais propícias a ocorrência da não disjunção dos cromossomas. Parece possuir ligeira preferência pelo sexo feminino.

Síndrome Marfan

Definição

O Síndrome de Marfan é uma doença do tecido conjuntivo descrita por um pediatra francês, Antoine Bernard-Jean Marfan, em 1896. Com este primeiro relato e outros posteriores, ficou estabelecido que se tratava de uma doença genética com transmissão autossómica dominante, com expressividade variável intra e inter familiar, sem predilecção por raça ou sexo.

Todos nós temos 46 cromossomas (o conjunto de material genético), ou seja, 23 pares de cromossomas, um herdado da mãe e o outro do pai. Esses pares de cromossomas são iguais e os genes ocupam sempre o mesmo lugar em ambos. Cada gene que ocupa o mesmo lugar é chamado de alelo.

Uma mutação em apenas um dos alelos é necessária para observarmos as características clínicas numa doença autossómica dominante. Esta mutação pode ter sido herdada, o pai ou a mãe deve ter manifestações clínicas também, ou ter acontecido pela primeira vez, à qual chamamos de mutação nova. Uma vez portador da mutação e das características clínicas a probabilidade de transmiti-la para os filhos é de 50%.

Manifestações clínicas

A Síndrome de Marfan tem um quadro clínico muito variado observado numa mesma família e em famílias diferentes. A este facto chamamos de expressividade variável e ele é importante porque nem sempre um indivíduo afectado tem todas as características clínicas. Por isso é necessário examinar cuidadosamente os pais e os familiares próximos. Da mesma forma que um indivíduo discretamente afectado pode vir a ter um filho muito afectado, ou vice-versa.

As principais manifestações clínicas da doença concentram-se em três sistemas principais: o esquelético, caracterizado por estatura elevada, escoliose, braços e mãos alongadas e deformidade torácica; o cardíaco, caracterizado por prolapso de valva mitral e dilatação da aorta; e o ocular, caracterizado por miopia e luxação do cristalino. A essa possibilidade de atingir órgãos tão diferentes denomina-se pleiotropia.

Fisiopatologia

Sabendo que um determinado gene seria o responsável por estas manifestações clínicas e que um gene sempre comanda o “fabrico” de uma proteína, os pesquisadores concentraram-se em descobrir que proteína seria comum aos ossos, olhos e coração, e no final dos anos 80 descobriram a existência de uma proteína chamada fibrilina, que faz parte do tecido de sustentação dos órgãos. Ela está presente em grande quantidade nos ligamentos que unem os ossos nas articulações e seguram as lentes dos olhos, chamadas de cristalino, assim como na camada interna das artérias, principalmente na artéria aorta.

Quando a fibrilina está deficiente estes ligamentos e as artérias tornam-se flácidos. A flacidez nos ligamentos articulares leva a hipermobilidade articular e a uma perda na contenção do crescimento dos ossos e por isso eles crescem demais e deformam-se. Por sua vez, o ligamento de sustentação do cristalino frágil leva à mobilidade da lente (subluxação) podendo até romper-se (luxação). No coração, o sangue que sai com muita força a cada batimento cardíaco é ejetado diretamente na aorta e esta vai-se dilatando e pode até chegar a romper-se.

Aspectos psicológicos

Deformações anatómicas e fisiológicas, características em portadores do síndrome de Marfan, são factores que provocam distúrbio de ajustamento psicológico com limitações no desenvolvimento emocional e social. A aparência física pouco comum nesses indivíduos frequentemente leva a alterações no esquema corporal, na auto-estima e , consequentemente, no desenvolvimento global da personalidade. As perturbações deste síndrome podem levar ao isolamento por parte dos portadores. Por ser uma doença crônica e peculiar, atingindo precocemente o indivíduo, a síndrome pode provocar danos na área afectivo-relacional em cada etapa do desenvolvimento.

Síndrome de Lissencefalia-Miller Dieker

O síndrome de Lissencefalia-Miller Dieker parece ser causado por delecção de vários genes localizados na porção distal do braço curto do cromossoma 17. A delecção ou mutação no gene LIS 1 parece causar a lissencefalia isolada, enquanto o dismorfismo facial e outras anomalias encontradas no paciente com Síndrome de Miller-Dieker parecem ser consequência da delecção de genes adicionais.  

O síndrome caracteriza-se por lissencefalia que é a ausência de giros cerebrais e superfície cortical lisa, microcefalia, face pequena, atraso do desenvolvimento motor dentre outras anomalias.

Síndrome de Klinefelter

Os portadores deste síndrome constituem 1 dentre 700 a 800 recém-nascidos do sexo masculino, tratando-se, portanto, de uma das condições intersexuais mais comuns. Outros cariótipos menos comuns são 48 XXYY; 48,XXXY; 49,XXXYY e 49,XXXXY que, respectivamente, exibem 1, 2 e 3 corpúsculos de Barr.

Os indivíduos do sexo masculino embora possam ter ereção e ejaculação, são estéreis, pois os seus testículos são pequenos e não produzem espermatozóides devido à atrofia dos canais seminíferos. Outras características muitas vezes presentes são: estatura elevada, penis pequeno, pouca pilosidade na púbis e ginecomastia (crescimento do peito). Além dessas alterações do sexo fenotípico, os pacientes com Síndrome de Klinefelter apresentam uma evidente diminuição do nível intelectual. Os pacientes klinefelter apresentam problemas no desenvolvimento da personalidade, que é imatura e dependente, provavelmente em decorrência de sua inteligência verbal diminuída. As dificuldades de relacionamento interpessoal incluem, por vezes, alterações no processo de identificação psicossexual, envolvendo casos de homossexualismo e transexualismo. Até 1960 a prova definitiva para o diagnóstico era fornecida pelo exame histológico dos testículos que, mesmo após a puberdade, revela ausência de células germinativas nos canais seminíferos; raros são os casos de klinefelter férteis que, evidentemente, apresentam alguns espermatozóides normais. Actualmente a identificação dos klinefelter é assegurada pelo cariótipo e pela pesquisa da cromatina sexual.

Síndrome Edwards ou Trissomia 18

Descrição
Descrita em 1960 por John H. Edwards, hoje a trissomia 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo (mutação onde existe um número de cromossomas maior do que o normal, neste caso, um cromossoma a mais no par 18). Pode haver uma translocação envolvendo todo ou a maior parte do cromossoma 18, capaz de ser original ou herdada de um progenitor portador. A trissomia também pode estar presente na forma de mosaico, com uma expressão variável mas geralmente mais leve. Ainda não se identificou a “região crítica” da trissomia 18, mas a trissomia parcial de todo o braço longo produz o fenótipo típico da trissomia 18. A incidência é de cerca de 0,3 por 1000 nascimentos.

A Trissomia 18 está associada à idade materna, pois grande parte dos casos são originários de mulheres com mais de 35 anos de idade.

Características dos Portadores
Os portadores apresentam atraso físico e mental, defeitos cardíacos. O crânio é muito alongado na região occipital. O pescoço é curto. O pavilhão das orelhas é dismórfico, com poucos sulcos. A boca é pequena e triangular. Grande distância intermamilar. Os genitais externos apresentam anomalias. O dedo indicador é maior do que os outros e flexionado sobre o dedo médio. Os pés têm as plantas arqueadas. As unhas costumam também apresentar anomalias.

A morte ocorre em geral antes da primeira infância, aos 3 ou 4 meses de idade, mas pode ser prolongada há quase 2 anos.

Outras características

Estatura baixa;

Orelhas baixas e mal formadas;

Defeitos oculares;

Palato alto e estreito, por vezes fendido;

Maxilares recuados;
Anomalias renais (rim em ferradura);

Anomalias do aparelho reprodutor.

Síndrome de Dandy Walker (SDW)

Definição

O síndrome de Dandy Walker (SDW) é um síndrome que não é familiar, caracterizado por dilatação cística do quarto ventrículo do cérebro e por aplasia ou hipotrofia parcial ou total do vermis cerebelar. Em 3/4 dos casos ocorrem outras malformações cerebrais como agenesia do corpo caloso, heteropsias, lissencefalia, estenose do aqueduto de Sylvius.

Características

Malformação de Dandy Walker

O Sistema Nervoso Central é banhado em toda a sua extensão pelo líquido céfalo-raquidiano (LCR), cuja circulação deve ser livre em todo percurso desde o encéfalo (cabeça) até a medula (coluna vertebral). No encéfalo existe uma estrutura, o quarto ventrículo, com orifícios chamados de Luschka e Magendi, que são malformados no Síndrome de Dandy Walker e obstruem a passagem do LCR.

Em consequência, o LCR acumula-se nos ventrículos cerebrais, prejudicando o desenvolvimento do cérebro e dando origem a hidrocefalia (acumulação de LCR no cérebro), de grau variável, às vezes moderado e detectado pelos exames, até excessivo provocando a hidrocefalia mais acentuada com aumento da cabeça (macrocefalia) e sinais graves como alteração visual, aumento da pressão do LCR, sofrimento cerebral, alterações das glândulas endócrinas, dificuldades motoras.

Em situações de menor gravidade, as crianças podem ter uma vida normal, são simpáticas, podem apresentar hiperatividade, dificuldade escolar, habilidade emocional, espasticidade muscular (rigidez muscular que dificulta ou impossibilita o movimento, em especial dos braços e das pernas), retardo motor.

Um dos sinais a observar é o mau fecho das suturas do crânio (moleiras) pelo excesso de LCR, além da dificuldade de levantar o globo ocular (sinal do sol poente). Pode ser necessária a correcção cirúrgica com o desvio do LCR do cérebro para o peritónio, reduzindo a pressão do LCR e os seus efeitos nocivos sobre o cérebro.

Características Genéticas

Pouco se sabe sobre malformações congénitas das estruturas da fossa posterior, as suas alterações genéticas estão no cromossoma 3, mas o gene ao certo não está localizado, porém sabe-se que a base do processo de desenvolvimento das estruturas da fossa posterior é a natureza para as malformações cerebelares humanas. Sabe-se também que as estruturas cerebelares se desenvolvem precocemente no período embrionário até os primeiros anos pós-natais, este acontecimento deixaria o cerebelo vulnerável a um largo espectro de desordens do seu desenvolvimento.

Síndrome Cornélia de Lange

Incidência
A maioria dos autores sugere que a incidência do Síndrome de Cornélia de Lange está subestimada, em virtude da mortalidade precoce e da existência de indivíduos com formas mais ligeiras em que o diagnóstico se torna mais difícil. A maioria dos casos é esporádica e tem estudos cromossómicos normais. A etiologia do Síndrome de Cornelia de Lange ainda não está definida, no entanto, existem algumas alterações dos cromossomas 3 e 9 que podem originar alterações semelhantes às do Síndrome de Cornélia de Lange. Alguns dos casos de Síndrome de Cornélia de Lange podem ter hereditariedade autossómica dominante.

Diagnóstico: O diagnóstico da Síndrome de Cornélia de Lange é clínico, baseado na face característica e no padrão de anomalias encontrado. A observação das anomalias da face é, em geral, suficiente para o diagnóstico. Devem-se excluir alterações cromossómicas.

Características

Os problemas relacionados com as dificuldades alimentares, alterações do crescimento, da fala e do desenvolvimento psicomotor dominam a história natural das crianças com Síndrome de Cornélia de Lange. Nas causas de morte, que ocorrem em cerca de 4,5% dos casos, incluem-se: apneias (interrupções da respiração), aspiração de alimentos, anomalias cardíacas, hemorragias intracranianas e incidentes no período pós-operatório. A existência de um número baixo de plaquetas é uma alteração raramente encontrada na Síndrome de Cornélia de Lange. A maioria dos doentes não adquire autonomia.
Uma das complicações subestimada neste síndrome, é a dificuldade de alimentação durante a infância, frequentemente secundária a refluxo gastroesofágico. Estas crianças têm um risco acrescido de otites. A perda de audição é menos frequente.
As alterações oculares mais frequentemente encontradas são: miopia, nistagmo e ptose. A capacidade de comunicação destes doentes pode estar condicionada pelos problemas auditivos ou visuais. Estas crianças têm mãos e pés pequenos e em cerca de 20% ausência de dedos. São frequentes anomalias da mobilização dos cotovelos e das ancas, cardíacas, urinárias e digestivas.

Síndrome Cri Du Chat

Definição
É uma doença genética extremamente rara que acelera o processo de envelhecimento cerca de sete vezes em relação à taxa normal.

A esperança média de vida das pessoas é de 14 anos para o sexo feminino e 16 para o sexo masculino.

Esta doença afecta 1 entre 8 milhões de crianças e desde a sua identificação foram relatados cerca de 100 casos.

Características Fenotípicas
Os recém-nascidos apresentam o choro fraco, semelhante ao miado do gato, por isso a denominação do Síndrome Cri du Chat. Os recém-nascidos apresentam baixo peso ao nascimento devido a um retardo de crescimento intra-uterino; Microcefalia. Face arredondada; Aumento da distância entre os olhos; Prega epicântica (presente no canto interno dos olhos); Estrabismo;  Micrognatia (desenvolvimento reduzido da mandíbula); Orelhas de baixa implantação (abaixo da linha do nariz); Malformações dentárias (geralmente os dentes são projectados para a frente devido a alterações no desenvolvimento crânio-facial); Luxação de quadril; Prega palmar transversal única; Podem ocorrer problemas cardíacos e/ ou renais; Pé torto congénito;  Hipotonia (tónus muscular diminuído), na maioria dos casos;

Apresenta frequentes dificuldades na alimentação, como pouca força para sugar, frequente engasgo e refluxo.

São bastante susceptíveis a infecções respiratórias e gastrintestinais; Hipodesenvolvimento pondero-estatural (peso e estatura reduzidos). Deficiência cognitiva; Dificuldade de concentração/atenção, agitação, irritabilidade, sono agitado. Atraso no desenvolvimento da aquisição da linguagem.

É fundamental deixar claro que nem todos os portadores de Cri du Chat terão todas estas características, estas dependerão da quantidade de estímulos motores e cognitivos que receberem e da quantidade de perda do material genético do braço curto do cromossoma.

Causa
Acredita-se que este síndrome possa ser uma doença autossómica, recessiva ou dominante. No caso de ser dominante, isso pode ocorrer devido a uma mutação genética nos gâmetas de um dos progenitores. Os casos em geral são esporádicos. Duas equipas de pesquisadores franceses e norte-americanos identificaram uma mutação no gene LMNA que codifica uma proteína, a Lamina A. Essa mutação torna o núcleo instável. No núcleo de células em crianças com este síndrome foram detectadas alterações que levam à instabilidade e morte celular precoce, impedindo a regeneração dos tecidos. Também é possível que ocorra uma perda progressiva e acelerada das extremidades dos telómeros que controlam o número de divisões nas células, e esse fenómeno é, em geral, evidenciado no envelhecimento progressivo patológico. No envelhecimento progressivo normal e também no patológico, o encurtamento do telómero a cada divisão celular actuaria como uma contagem e um sinal do número de divisões celulares e, indirectamente, da duração da vida.

Grande Reportagem SIC - Vidas Raras

http://www.youtube.com/watch?v=hnQ_yS50_IU Parte 1

http://www.youtube.com/watch?v=-26ZGL--X9w&feature=related Parte 2

http://www.youtube.com/watch?v=hn7I4XVH8nY&feature=related Parte 3